Évaluation d'inhibiteurs de l'enzyme LpxC d'Acinetobacter baumannii résistant aux antibiotiques à l'aide d'un criblage virtuel, d'une simulation dynamique et d'essais in vitro
Manel Zoghlami,[a] Maroua Oueslati,[a], Zarrin Basharat,[c] Najla Sadfi-Zouaoui [a] and Abdelmonaem Messaoudi*[a,b]
[a] Laboratoire de Mycologie Pathologies et Biomarqueurs (LR16ES05) Département de Biologie Université de Tunis-El Manar 2092 Tunis Tunisie
[b] Higher Institute of Biotechnology of Beja Jendouba University Habib Bourguiba Street 9000 Beja Tunisia
[c] Jamil-ur-Rahman Center for Genome Research Dr. Panjwani Center for Molecular Medicine and Drug Research ICCBS University of Karachi Karachi 75270 Pakistan
*courriel:messaoudiabdelmonemster@gmail.com , téléphone/fax:0021624321186
Acinetobacter baumannii a été classé dans la liste de l’Organisation mondiale de la santé comme étant le groupe de pathogènes le plus critique et prioritaire pour lequel il y a un besoin urgent de développer de nouveaux antibiotiques. Un total de 3686 protéines extraites du protéome d’A.baumannii ont été soumises à une analyse protéomique soustractive pour réduire le spectre des cibles médicamenteuses. Le serveur SWISS-MODEL a été utilisé pour réaliser une modélisation 3D par homologie de la protéine cible sélectionnée. Le serveur SAVES a ensuite été employé pour évaluer la qualité globale du modèle. Un ensemble de données de 74 500 analogues extraits de la base de données PubChem ont été amarrés avec l’enzyme LpxC à l’aide du logiciel AutoDock. L’enzyme LpxC a été sélectionnée comme étant la cible médicamenteuse la plus appropriée pour A. baumannii.
Les résultats de criblage virtuel ont montré que le N-[(2S)-3-amino-1-(hydroxy amino)-1-oxopropan-2-yl]-4-(4-bromophényl) benzamide (CS250) peut être considéré comme un médicament prometteur ciblant l’enzyme LpxC. Cette molécule présente des interactions polaires avec six acides aminés et des interactions non-polaire avec huit autres résidus. La validation in vitro expérimentale a été réalisée à l’aide d’un test d’inhibition. Les résultats obtenus suggèrent que le CS250 peut être une molécule inhibitrice prometteuse qui pourrait être utilisée pour cibler ce pathogène à Gram négatif.
Mots clés: Protéomique soustractive,Acinetobacter baumannii, criblage virtuel, LpxC, simulation de dynamique moléculaire